理學院「醉月湖科學整合研究平台」計畫，自101年4月起施行至104年12月止，共通過13個計畫，其中12個計畫執行完畢；1計畫因中研院合作計畫主持人轉赴國外大學任教提前中止。

其中於104年12月底結案之五項計畫成果如下：

1. 計畫名稱：以鋅離子穩定之阿茲海默症類澱粉胜肽聚集之生化性質及分子結構測量
計畫主持人：化學系陳振中教授
合作計畫主持人：中央研究院基因體中心陳韻如助研究員

執行成果：

在此研究中，我們發現鋅離子可以穩定含四十殘基之β類澱粉胜肽（Aβ40）之寡聚物。我們證明了此等被鋅離子所穩定的寡聚物（ZnAβ40）是Aβ40纖維化過程的中間體。透過一系列生化實驗的量測，我們發現ZnAβ40比不含鋅離子的Aβ40寡聚物更具細胞毒性。碳13固態核磁共振實驗顯示ZnAβ40在結構上雖然非常不均勻，但在分子尺度上其構型與Aβ40纖維相當接近。光譜結果說明ZnAβ40的二級結構與文獻中Aβ40纖維的基元──摺板／轉折／摺板──相當類同。此外，我們也發現ZnAβ40的側鏈在結構上與Aβ40纖維有極大的差異，而且其結構有很大的多樣性。換言之，鋅離子對個別Aβ40多肽分子在構型上不會有很大的影響，但此二價陽離子卻會阻礙Aβ40多肽分子之間的排列，令其無法形成纖維分子。至於ZnAβ40異常的毒性與其結構的多樣性是否有關，則需要進一步的研究才能瞭解。

2. 計畫名稱：發展化學工具用於探索植物壓力調節相關訊息胜肽的感知受體及端粒結合蛋的標定、純化及其生理角色
計畫主持人：化學系陳昭岑教授
合作計畫主持人：中央研究院農業生物科技中心陳逸然助研究員

執行成果：
我們設計合成了一系列一系列以 BMVC 骨架為辨識端，導入不同連結端長度的氮芥子氣衍伸物 (BMVC-CnM; n = 2, 3, 6)。利用高分辨率的變性聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）實驗觀察這些烷化劑與不同型態的G-4 DNA結構作用（包括端粒G-4（混合-2型和反式型）和原癌基因的啟動子，C-MYC（平行））以及互補雙股，和單股DNA作用。實驗結果顯示這些烷化劑對於G-4 DNA有非常顯著的烷化能力，產率大約33〜42％，相較於其他類別的DNA（雙股，和單股）產率則相對低，大約<5％。意味這些烷化劑對於DNA二級結構有非常高的特異性。除此之外，我們利用電噴灑離子化質譜 (electrospray ionization mass spectroscopy, ESI-MS)、液相層析-質譜分析 (liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS) 與化學/酵素足跡法 (footprinting) 進行共價產物的分析，確認反應產物的分佈與共價鍵的反應位置。結果顯示，連結端的長度會影響反應位置的選擇性以及特異性。利用電噴射離子化質譜（ESI-MS）分析完整烷基化加成產物，我們首次揭示了苯胺芥末雙烷基化是經由逐步反應，而非既往認定的同步進行機理。此外，我們設計合成了可調控反應性，藉由增加氮芥子氣攻擊端作用距離提高DNA鏈內交聯能力的烷化基團 (BMVC-SW)。初步研究結果顯示，新的烷化基團的確有較高的DNA鏈內交聯能力，很有潛力發展成新的癌症治療化學藥劑。再者，不管是BMVC-CnM或增加氮芥子氣攻擊端作用距離的 BMVC-SW皆有穩定性和位點選擇性的交聯能力特點，可以成為研究生物系統中是否有G-4 DNA結構存在以及G-4生理功能的一個可靠工具。
a)

b)

圖1　a) BMVC-CnM/SW的化學結構以及 and G-4導引的原癌基因啟動子DNA的晥化; b) 逐步反應的雙皖基化反應機理

 

3. 計畫名稱：以先進質譜分析與分子影像技術探討阿茲海默症腦部tau蛋白質的磷酸化情形
計畫主持人：化學系戴桓青助理教授
合作計畫主持人：中央研究院化學所陳玉如研究員
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School
Prof. Bradley T. Hyman

執行成果：
這個研究計畫是由中央研究院化學所陳玉如教授，國立台灣大學理學院化學系戴桓青助理教授，與美國哈佛醫學院Bradley Hyman教授所共同合作。研究的主題為阿茲海默症的蛋白質堆積現象，重點為人腦神經突觸的tau蛋白堆積情形。經過兩年的研究，我們有以下幾項具體貢獻：
(1)利用麻塞諸塞州阿茲海默研究中心的人腦組織庫，進行人腦神經突觸的分離工作。並利用免疫染色法確認了錯誤摺疊的tau蛋白與過磷酸化的tau蛋白在神經突觸體內的分布情形。此項工作已發表在Acta Neuropathologica Communications, 2014, 2, 146。

(2)利用APP/PS1的阿茲海默症小鼠模型，進行神經突觸tau蛋白磷酸化的機制探討。我們發現Aβ引發tau的磷酸化位置為T181, S199, S202, S396, S400, S404, S416。受到活化的激酶則為CDK5。此工作已經投稿至國際期刊。

(3)在一般小鼠的神經突觸中直接以超解析光學的方式觀察tau的分佈情形。以新穎的螢光染色方法，結合全內反射雷射螢光顯微鏡(TIRF)與隨機光學重建顯微術(dSTROM)，達成20 nm的空間解析度（見下圖，與中央大學光電所簡汎清教授合作）。

 

4. 計畫名稱：以光遺傳學小鼠模式探討酬賞決策與酬賞預測錯誤之大腦神經基礎
計畫主持人：心理學系賴文崧副教授
合作計畫主持人：中央研究院生物醫學研究所陳志成副研究員

執行成果：
如同英國哲人傑若米邊沁所描述：「人類生於痛苦與愉悅兩種最高的主宰之下，這兩者缺一不可，能主導人類的行為表現。」由此觀之，動物會去追求酬賞帶來的愉悅或避免懲罰導致的痛苦，且痛苦（亦或是癢引發的痛苦）的解除則可被視為正向的愉悅感受。從享樂的觀點來看，所有選擇的決策歷程也都是用來達成獲得酬賞或逃避痛苦。然而、痛苦解除所引發之酬賞決策其內在歷程與神經機制仍然不清楚。本研究的主要目標在於找出與痛苦/癢解除有關之酬賞決策神經生物機制，利用光遺傳學來釐清與痛苦與癢，以及多巴胺神經迴路與系統在痛苦與癢解除歷程中的重要性。在這個兩年的計畫中，我們已經用光遺傳學模式證實止癢與酬賞行為的關連性。我們進一步發現：
（1）多巴胺神經系統參與了止癢歷程；
（2）透過刺激週邊止癢神經元所引發的觸覺感受能造成場地制約偏好及抑制癢的效果；
（3）操弄癢或止癢皆不會引發場地制約嫌惡反應；
（4）在ASIC1a-Cre::LMO3 小鼠中，可以透過光遺傳學照光刺激視丘中的 ASIC1a 神經細胞達到周邊身體止癢的效果。

根據這樣的發現，我們進一步假設在 ASIC1a 基因剔除小鼠模式上，當無法透過抓癢有效止癢時能引發場地制約嫌惡反應。並將在ASIC1a-Cre::LMO3::ASIC1af/f小鼠上給予致癢操弄，實際檢測這些小鼠是否會在以照光刺激為止癢酬賞的操作制約決策作業中表現出追求酬賞的行為藉以驗證我們的假設。這些研究結果有助於瞭解止癢引發之愉悅的大腦神經機制以及發展新的止癢方式。

關鍵字：癢、止癢、酬賞決策、多巴胺、ASIC、小鼠模式、光遺傳學

 

5. 計畫名稱：熱帶島嶼地形與人類土地利用對季內尺度對流雲與降水之影響
計畫主持人：大氣科學系陳維婷助理教授
合作計畫主持人：中央研究院環境變遷研究中心李時雨助研究員

執行成果：
本研究透過氣候模擬與分析高解析度觀測資料，探討東南亞海洋大陸地區森林砍伐的氣候效應，並瞭解對流現象與島嶼地形及大尺度環境之間的交互作用。海洋大陸是全球生物多樣性最豐富的區域，亦是最近數十年來人為開發造成地景植被改變最劇烈的地區之一。熱帶地區對流活動的頻率與強度對島嶼生態系與人類農業、經濟活動有直接的影響，當對流通過熱帶島嶼時，島嶼的地形、陸面過程與人為土地利用都可能影響對流的結構與降水。從日夜尺度到30-60天週期的季內尺度熱帶對流活動是近年來全球氣象與氣候學界的焦點議題之一，提升對這些現象的科學知識與數值模擬能力，對氣象預報、氣候模擬與全球水循環的瞭解均會帶來極重要的助益。本研究整合國內在氣候動力、陸面過程、濕對流、雲微物理、氣候模擬與衛星遙測等領域的專家共同參與合作，以國內首度使用的全球雲解析氣候模式進行氣候模擬，發現海洋大陸土地利用改變，可能使島嶼內陸地表溫度上升、沿岸海陸風對流加強，但是造成熱帶季內震盪活動減弱。此外，計畫中亦綜合分析多種衛星觀測及高解析度大氣海洋再分析資料，逐步瞭解島嶼地形影響季內震盪的詳細機制，以及海洋大陸地區降水對於聖嬰與反聖嬰現象下不同大尺度環境的敏感性。本研究獲得使用最先進模式工具與衛星觀測資料的經驗，有助於國內在氣候與地球系統模擬的跨領域研究發展，並增進國內在「熱帶對流與複雜地形交互作用」此一國際重要科研議題的研究實力與國際合作機會。

圖2　本研究探討東南亞海洋大陸地區森林砍伐的氣候效應，並瞭解對流現象與島嶼地形及大尺度環境之間的交互作用。

「醉月湖科學整合研究平台」全部計畫已順利執行完畢，確實已發揮本院與中研院合作的互補性效益。醉月湖平台計畫提供一個火種，目前這把火種已點燃，104年1月6日本校第2842次行政會議通過「國立臺灣大學與中央研究院創新性合作計畫聯合補助要點」，成立國立臺灣大學與中央研究院聯合辦公室，並於104年度通過下列4個與理學院相關的新計畫，期透過本校與中研院合作，持續開闊更多資源，達到具體研究合作成效。

項次	計畫名稱	計畫主持人	計畫期間
1	發展催化劑能在常溫常壓下有效能地轉換甲烷至甲醇	台大化學系-牟中原 中研院化學所-俞聖法	104.7.1 ~ 105.12.31
2	以化學光遺傳小鼠模式探討止癢產生愉悅感的大腦神經基礎與酬賞機制神經迴路	台大心理系-賴文崧 中研院生醫所-陳志成	104.7.1 ~ 105.12.31
3	發展針對阿茲海默症中乙形類澱粉蛋白寡聚體之新穎小分子抑制物及核磁影像探針	台大化學系-詹益慈 中研院基因體中心-陳韻如	104.7.1 ~ 105.12.31
4	東沙珊瑚礁生物地球化學記錄與環境條件對比研究：重建人類活動在南海的影響	台大地質科學系-任昊佳 中研院地球所-黃國芳	104.7.1 ~ 105.12.31

以上計畫執行成果可至「理學院網站(https://www.science.ntu.edu.tw/index.php )→計畫平台→醉月湖平台計畫→執行成果」查看。

國立臺灣大學與中央研究院聯合辦公室：http://jpoas.ntu.edu.tw/?page_id=419