文 / 心理學系張玉玲副教授

高齡失智症（dementia）的醫療問題已隨著全球高齡化的問題而越來越受重視。失智症是一種臨床症候群，有多種成因，而阿茲海默症（Alzheimer's disease）為失智成因中最為常見的一種類型，約占所有失智症病例的60-70%，因此備受關注。阿茲海默症是一種退化型的失智症，即意味著疾病的發展是由輕微逐漸走向嚴重的過程，這中間往往歷經數年，也因此在患者的功能尚未退化到符合臨床診斷所定義的失智症、甚或是病程非常初期之際，科學家及臨床專家們都希望能夠盡早透過精密的測量發現到患者的異樣或是功能退化，這也就是所謂的早期偵測。

及早發現失智症風險族群有助於早期介入

儘管目前失智症藥物研發上仍持續進展中，非藥物性的介入（例如認知訓練）對於延緩失智症的進程已被證實具有成效，特別是對於病程初期的，因此早期偵測變得至關重要。因此各國科學家，包括我們的研究團隊，近年來持續將研究重心放在發展良好的生物或是認知行為指標，以便能有效偵測甚至預測哪些人未來會罹患阿茲海默症。研究的對象也鎖定在未來罹患失智症之高風險族群，例如其中一種高風險族群具有「輕度認知障礙(mild cognitive impairment,簡稱MCI)」，這群人的心智功能及日常生活功能是介於正常老化和失智症之間的過渡或灰色階段。統計上，輕度認知障礙的患者每年約有12%-60% 的可能性會轉變成阿茲海默症，這對比於一般正常老年人每年只有1%-2%的比例會成為阿茲海默症患者而言，風險明顯高出許多。以下從三個面向分享我們研究團隊近期針對MCI的研究成果。

更早更快找出高風險族群的方法

神經心理功能評估為目前臨床上診斷MCI最重要也最有效的程序，然而此評估往往相當費時（可能多達一至數小時），也因為有眾多高齡者抱怨自身記憶有衰退，並進而求助醫療系統，使得等待檢查的人數眾多，往往需要等上數個月才可能被安排到檢查，而檢查之後可能發現一切正常，虛驚一場。從醫療觀點而言，對於病程在極初期的長者，亦有可能透過檢查仍出現偽陰性的結果，延緩了早期介入的契機。因此高齡者的主觀記憶抱怨是否準確或是能夠預測未來失智症的發生，以及對於影響主觀記憶抱怨有效性的相關因素，有進一步探討的必要。

在我們近期的系列研究中（Chang et al., 2021; Chao et al., 2021），特別針對高齡者的主觀記憶抱怨與實際上客觀量測到的記憶功能之間的落差進行探討。我們發現不論是認知功能正常的高齡者，或是在具有MCI的高齡者中，都有可能出現主觀與客觀記憶功能評估間的落差，而有幾個因素可能預測此落差性，例如是否具有憂鬱情緒，以及認知功能高低，這些因素中尤其以由大腦額葉（frontal lobe）所主掌的高階思考功能（executive function）最為關鍵，因為當我們將各種情緒、人口學變項、基因等會影響結果的因素都控制後，高階思考功能對於評估自身記憶功能之正確性的統計解釋力仍舊存在（圖1）。

圖1: 高階思考功能越差，對於自身記憶功能的評判越不正確（亦即實際上有記憶缺損但覺得自己沒有記憶問題）。縱軸表示主觀與客觀記憶之間評估的落差值，數值越大則落差越大，低估自身記憶問題的傾向越強。橫軸表示高階思考功能，數值越大，表示此功能越好。

上述結果提供了理論與臨床上很重要的意涵。從理論上，過去理論覺得在失智症的自我記憶覺察能力不佳的主因，是記憶力衰退（也就是因為忘記自己記憶已經衰退的事實），但我們的研究顯示，由前額葉掌控之高階思考功能，對於失智相關族群之自我認知功能覺察，亦扮演舉足輕重之角色。

在臨床上，當我們要判斷高齡者所報告出來的記憶抱怨是否具有效度，若能同步花短短幾分鐘時間確認其高階思考功能良好，就能確認當事人主觀記憶抱怨的有效性，如此一來便可節省醫療資源。因為這些主觀記憶抱怨若是有效的抱怨，則長者在未來兩年內有極高之比例（75%）會轉變為MCI（Chang et al., 2016）。因此篩選高階思考功能更適用於比MCI更早期、症狀更輕微的高齡者，這意味著能夠提早偵測失智症風險族群。

探索臺灣高齡者在病程發展過程中的特徵

在失智症早期偵測的研究中，我們團隊也希望探討文化的因素，包括語言上的差異，如何影響正常與異常老化中認知功能的表現與涉及之大腦迴路，進而幫助我們發展適當臨床診斷工具與介入方式。以我們近期的研究成果為例（Chang et al., 2020），我們透過新發展的中文語言提取（retrieval）流暢性測驗，發現了臺灣的MCI族群在行為與大腦模式上與英語系研究高齡者有類似之處，也有獨特之處。行為表現上，臺灣MCI族群展現了類似英語系研究所發現之語意快速提取（semantic fluency，例如一分鐘內請受測者說出各種傢俱的名稱，越多越好）的功能缺損。然而，與英語系研究不同的是，臺灣的MCI高齡族群在語音快速提取測驗 （phonological fluency，例如一分鐘內請受測者說出以 "ㄆ一ㄥˊ" 發音為首的雙字詞，越多越好）的表現，亦出現明顯損傷，而並非如同英語系文獻中所說的不受影響。

從涉及之大腦迴路而言，臺灣MCI族群中也可觀察到語音提取與背側流（dorsal stream）腦區關聯性較強，而與語意提取則與腹側流（ventral stream）腦區關聯性較強，此與英語系文獻結果類似；然而，相較英語系研究的結果，我們發現臺灣的高齡者在處理不論是語音或是語意提取流暢作業時，除了左邊之語言優勢腦外，也依賴右側腦，以及兩半腦之間的白質連結（圖2左）。同時，這些白質連結也涉及海馬迴（hippocampus，為負責記憶之重要腦部構造，也常於MCI族群中會看到些微損傷），顯示不論是語意或是語音快速提取都需要涉及記憶功能，而且海馬迴的角色在60秒內對此兩種提取流暢度測驗貢獻有所不同：進行語意提取測驗時，隨著時間增加，對雙側海馬迴的依賴也逐漸增加；進行語音提取測驗時，則在前15秒特別依靠左側海馬迴迴路，但之後則轉為增加對額葉與雙腦溝通的依賴（圖2右）。上述結果為此領域中最新的發現，這些發現說明了語言與文化之差異會影響MCI族群在行為與大腦上的樣貌，也突顯臺灣高齡者在病程發展中的不同之處。

圖2: 左圖顯示中文語意與語音提取涉及之腦區分別主要由背側流（dorsal stream）和腹側流（ventral stream）白質迴路負責，相較於英語系文獻，中文語意與語音提取更依靠雙側白質與半腦間的連結。右圖顯示語言提取測驗作答之60秒過程中（分為15秒，30秒，45秒，60秒區間），兩種提取流暢測驗的行為表現與不同區域之大腦白質纖維的關聯性（每條線皆表示兩端點變項間具顯著相關性，線條粗細代表關聯性之強弱，顏色代表不同白質群）。AF = arcuate fasciculus, CC frontal (F), temporal (T), and parietal (P) = corpus callosum connected to the prefrontal, temporal, and parietal regions, respectively, Dorsal = dorsal stream fibers, FAT = frontal aslant tract, FS = frontal–striatal tract, HPC = hippocampus related fibers; IC = inferior cingulum, IFOF = inferior fronto-occipital fasciculus, UF = uncinate fasciculus, Ventral = ventral stream fibers.

開發居家偵測MCI的機器人

除了實驗室之傳統的紙筆或是電腦測試，透過與資工系傅立成教授團隊以及心理系團隊，包括葉素玲、黃從仁、吳恩賜與陳奕全等教授的合作，我們團隊也運用深度機器學習的分析以及機器人介面，針對失智症的早期偵測議題進行研究。舉例而言，我們最新的研究使用了陪伴型機器人為介面（圖3），針對社區高齡者進行認知篩檢（Chang et al., in press）。使用機器人作為介面具有多方優點，最大的優點在於機器人可長期置放於長者家中或是機構中，於日常陪伴過程中，即可同步進行失智症風險篩檢，這對於不願到醫院接受檢查的長者，或是尚沒有意識到自己記憶已出問題的長者而言，可提供更多認知篩檢的管道。而且多數臨床檢測往往只能針對一次抽樣結果進行判讀，結果容易受到各種因素而影響解釋性，陪伴型機器人則有機會能夠針對長者不同時間點的表現進行多點觀測，更增加評估的準確性。

在此研究中，我們使用機器人針對認知健康之高齡者與具有MCI之高齡族群進行測試，相較於其他研究，我們納入更精細的認知評量工具，結果發現透過20多分鐘之測試即能有效區辨出高齡者為正常老化或是MCI，敏感度與特異性皆超過八成，這比國際現行之臨床常用篩選測驗皆佳，而由機器人所收集之資料，亦能高度預測臨床上的標準化測驗結果。綜合而言，居家陪伴型機器人除了提供長者日常陪伴外，亦有可能監測長輩的認知變化，協助提早發現異狀，為後續的臨床介入帶來更早實行的契機，而且我們所設計之檢測內容亦有可能作為日常認知訓練的素材，讓認知功能的鍛鍊融入日常生活中，達到更大效果。

參考資料

1. Chang, Y.L., Chao, R.Y., Hsu, Y.C., Chen, T.F., & Tseng, W.Y. (2021). White matter network disruption and cognitive correlates underlying impaired memory awareness in mild cognitive impairment. NeuroImage: Clinical, 30: 102626. doi: 10.1016/j.nicl.2021.102626.

2. Chang, Y.L. Chen, T.F., & Tseng, W.I. (2020). White matter pathways underlying Chinese semantic and phonological fluency in mild cognitive impairment. Neuropsychologia, 149, 107671. doi: 10.1016/ j.neuropsychologia.

3. Chang, Y.L., Luo, D.H., Huang, T.R., Yeh, S.L., Goh, J.O.S., & Fu, L.C (in press). Identifying Mild Cognitive Impairment by Using Human–Robot Interactions. Journal of Alzheimer's Disease.

4. Chang, Y.L., Yen, Y.S., Chen, T.F., Yan, S.H., & Tseng, W.Y.I. (2016). Clinical dementia rating scale detects white matter changes in older adults at risk for Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease, 50, 411-423.

5. Chao, R.Y. & Chen, D.F., & Chang, Y.L. (2021). Executive function predicts the validity of subjective memory complaints in older adults beyond demographic, emotional, and clinical factors. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease, 8(2), 161-168.